Наибольшие трудности могут возникнуть при разграничении неспецифического язвенного колита и болезни Крона (гранулематозного колита) с локализацией в толстой кишке. Гранулематозный колит отличается отсутствием поражения прямой кишки (50% случаев), очаговостью процесса, локализацией болезни чаще в правых отделах толстой кишки. Язвы при болезни Крона более глубокие, в результате чего слизистая оболочка приобретает вид "булыжной мостовой". Во многих случаях (по некоторым данным, в 47%) в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки находят гранулёмы саркоидного типа, в том числе и при локализациях процесса в пищеводе, желудке, тонкой кишке.