Дифференциальную диагностику проводят с опухолями печени, вирусными гепатитами.
УЗИ, КТ, радионуклидная сцинтиграфия в 95-96% случаев дают возможность исключить опухоль печени с высокой достоверностью. Диагноз рака печени подтверждают пункционной биопсией печени; для него также характерно стабильное увеличение концентрации альфа-фетопротеина в сыворотке крови (более 100 нг/мл).
При циррозе печени с выраженной активностью может возникнуть необходимость в дифференциальной диагностике с острыми гепатитами (вирусными, алкогольными, лекарственными). Речь идёт о том, развивается ли острый гепатит на фоне интактной или цирротически изменённой печени. В пользу цирроза свидетельствуют "сосудистые звёздочки", уплотнение печени, спленомегалия, увеличение количества гамма-глобулинов в сыворотке крови (свыше 30%), варикозное расширение вен пищевода и желудка. Наиболее точные данные получают при пункционной биопсии печени.